Αυτή είναι η ταχύτερη και ισχυρότερη κουπέ S-Class που επιταχύνει σε μόλις 4,1 sec για τα πρώτα 100 km/h.
Πρόκειται για ένα από τα μεγαλύτερα και πιο γοητευτικά κουπέ, αλλά και ένα από τα ταχύτερα παραγωγής που έχουν κατασκευαστεί ποτέ για όσους ζητούν κάτι ακόμη περισσότερο από την S63 AMG με τον V8 κινητήρα. Ο λόγος για την έκδοση S65 AMG που εξοπλίζεται με V12 κινητήρα χωρητικότητάς 6,0 lt με απόδοση 630 PS και 1.000 Nm ροπής.
Η ισχύς περνά στους πίσω τροχούς μέσω αυτόματο κιβωτίου AMG Speedshift Plus 7G-Tronic, ενώ η σπορ ενεργή ανάρτηση συνδυάζεται με σύστημα Magic Body Control. Οι διαφορές με την «μικρότερη» S63 AMG εντοπίζονται σε διάφορες αισθητικές αναβαθμίσεις, στις κίτρινες -αντί για κόκκινες- δαγκάνες στα δισκόφρενα, πιο έντονα αεροδυναμικά βοηθήματα, το λογότυπο «V12 BITURBO» κ.α.
Από πλευράς επιδόσεων το 0-100 έρχεται 0,2 sec πιο γρήγορα από την S63 AMG ενώ η τελική περιορίζεται ηλεκτρονικά στα 250 km/h (στα 299 στις ΗΠΑ). Οι 20άρες ζάντες φορούν ελαστικά νούμερο 255/40 εμπρός και 285/35 πίσω ενώ τα κεραμικά δισκόφρενα είναι 20% ελαφρύτερα από τα συμβατικά. Στην Γερμανία η S65 AMG κοστίζει 244.009€ συμπεριλαμβανομένου των φόρων.
